膽道跟胰臟在解剖上位置相近，都是從Foregut endoderm發育而來。Ventral pancreas胚胎時與Extrahepatic bile duct同源，後來跟Dorsal pancreas融合而成胰臟。所以Bile duct及Main pancreatic duct (MPD)有著相似的Simple columnar epithelial lining，也都有著Periductal glands。在膽管的Peribiliary glands也能發現Exocrine pancreatic acini (可視為Ventral pancreas的遺跡)，甚至會分泌胰臟外分泌酵素如Trypsin、amylase、lipase排到膽道中。這些推論說明膽道跟胰臟在胚胎時期的同源性，因此有些膽道疾病與胰臟疾病有著相對應的疾病。
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| Biliary diseases with pancreatic counterparts |
對於Pancreatic cysts的治療來說，最大的挑戰是哪些Cysts需要手術、哪些可以追蹤就好。
Pancreatic mucinous cysts目前Guidelines建議以EUS-FNA抽取Cyst fluid 做Molecular analysis and cytopathologic interpretation。(Cyst fluid中的KRAS及GNAS mutations，對於在手術前分辨IPMN或MCN有高Specificity 100%，而對於確認是IPMN的Sensitivity為84 - 100%)。而在Intrahepatic biliary cysts也有著類似的挑戰，我們做ERCP去取得Specimens並可以做BiliSeq testing。
* BiliSeq是種對於常見膽道腫瘤的NGS assay，包含28 genes，其對於Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICCs)及IPNBs的Sensitivity為73%、Specificity為100%。比較傳統上膽道內取病理組織的方法對於ICCs及IPNBs的Sensitivity為48%、Specificity為99%。若是BiliSeq合併傳統病理組織的Sensitivity為83%而Specificity為99%。
Mucinous Cystic Neoplasm (MCN)
MCN-L佔Intrahepatic cystic lesions不到5% (罕見)，古早時代叫做Biliary cystadenoma (BCA)或Biliary cystadenocarcinoma。在2010年時由WHO定名為MCN。典型的MCN不會跟膽道相通(Typically without communication with the bile ducts)，然而有些時候腫瘤會Prolapse and demonstrate expansive growth into a bile duct。
MCN定義
Cyst-forming epithelial neoplasm lined by cuboidal, columnar, or flattened mucin-producing epithelium overlying OLS (Ovarian-like stroma)
*組織學上Key diagnostic feature即是有OLS
Pathogenesis
1. MCN明確的病生理機轉目前尚未明瞭，大多只是假說。
2. 假說：Embryonic gonads及Dorsal & ventral mesenteries (Pancreatic body and tail及肝臟的起源)在胚胎時很接近，因此若胚胎發育時Primordial germ cells異常Implantation或下降至骨盆腔時發生異常即可能再膽胰形成MCN。所以MCN大多在左肝，而MCN-P也大多在胰臟的Body and tail (左邊)，這部分支持了肝膽胰系統發育起源的機轉 (其他同源者像Ciliated hepatic foregut cyst及hamartoma也常發生在S4)。
3. MCN也可能從Hepatic periductal fetal mesenchyme中的Primordial germ cells分化而來，之後再分化為Ovarian stromal cells。
Epidemiology
1. MCN絕大多數發生在中年婦女 (87 – 100%)，Median age, 45 – 54歲，女比男約9比1。
2. Malignant MCN傾向發生在老年人。
3. MCN與女性賀爾蒙相關，使用口服避孕藥或孕婦發生的機率會變大。
Clinical manifestations
1. 大部分是Symptomatic，但以Nonspecific症狀為主，像是腹痛(57%)、腹脹(20%)、容易有飽足感等因Mass effect所造成的症狀。
2. Asymptomatic者佔了約14%。
3. LFTs: 無法分辨良性及惡性的MCN。4. CEA, CA 19-9 (Serum):可能會上升，特別是Malignant MCN，但若正常無法排除有Invasive carcinoma。
5. CEA, CA 19-9 levels (Cyst fluid): 亦無法完全區別MCN及Nonneoplastic simple hepatic cysts (SHCs)。
Pathologic features
Macroscopic features:
1. Solitary, well-delineated (Thick fibrous capsules), multilocular cyst with septation (也會有Cyst in cyst), or less commonly unilocular cystic mass (10%)。
2. MCN通常較大顆 (5 - 29 cm平均11 cm)，一般比Cystic IPNB大；通常會跟膽道分開 (Typically without communication with the bile ducts) 但少數會有Intraluminal erosion。
3. 也會看到Stromal inflammation and degenerative changes (Hemorrhage, calcification, or necrosis)。
4. Cyst fluid通常為mucinous with bile-tinged。
Microscopic features:
1. MCN-L的Cyst內層由單層的Cuboidal-to-columnar上皮構成，有Variably mucin-producing cells，與Biliary epithelium最相似。
2. 上皮細胞表現Biliary-type immunophenotype，會表現CK7, CK8, CK18, CK19, EMA, and CEA。
3. MCN的Grading從Low- to high-grade dysplasia to invasive carcinoma可分為：
I. MCN with low-grade dysplasia (大部分是low grade，較不會進展至invasive carcinoma)
II. MCN with high-grade dysplasia
III. MCN with associated invasive carcinoma (3%–6%); MCN-P (12%)
4. 若是表現Gastrointestinal markers如CK20, MUC2, MUC5AC, and MUC6會與high grade dysplasia及Invasive carcinoma有關。
5. OLS cells (Ovarian-like stroma):
I. 為ER(+), PR(+) and ⍺-inhibin(+)
II. 由上皮下的Bland spindle cells組成
III. Hormonal responsiveness and production
Molecular characteristics of MCN-L
1. MCN的病人中KRAS mutations佔約20%，這類有KRAS mutation的病人較易為Multilocular、有較high grades的dysplasia、也會表現MUC1, MUC2, and MUC5AC。但相比之下Pancreatic MCN (MCN-P)更常表現KRAS mutations，這也可以解釋為何MCN-P比MCN-L惡性的機率更高 (MCN-P大概有15%會進展至Invasive carcinoma)。
2. 與Pancreatic MCNs類似，不會有GNAS mutation。
3. MCN-L也常有RNF43及PIK3CA mutations，而MCN-P不常表現RNF43 mutations。
Image features
1. 綜觀來說MCN-L在影像上為Solitary, large, multiloculated or infrequently unilocular (6%–10%) cystic mass with associated septa, mural calcifications, and sometimes mural nodules。
2. MCN-L大部分(69-76%)會在left hepatic lobe (S4)。
3. 若是影像學上看到Mural nodules、Solid component、Calcifications及Hypervascularity，用來區分良性或惡性的MCN有高NPV (91%)但是低的PPV (11%)。
US features of MCN-L
1. MCN在超音波下呈現Complex multiloculated cystic mass with echogenic septa (就是有多隔間、有Septum的Cystic mass)。
2. Cyst fluid在超音波下典型為Anechoic，但實際要根據裡面的成分而定。
3. 若是有Nodules或Solid component > 1 cm要考慮是Malignancy。
4. Contrast-enhanced US (CEUS)下一樣無法區分良性或惡性的MCN。
CT features of MCN
Large, circumscribed, multiloculated cystic mass with a well-defined fibrotic capsule
CT features of MCN (Sensitivity)
1. Septa (94%)
2. Internal septa vary in thickness
3. Septa arising from the cyst wall without associated wall indentation (100%)
4. Mural calcifications (47 - 63%) **90% Specificity
5. Mural irregularity or nodules (20 - 27%)
6. Intra-cystic debris (21 - 40%)
7. Capsule, septa, and nodules may enhance
MRI features of MCN
1. 對於Capsular、Septal或Nodular enhancement皆比CT來的好。
2. MRCP可以看出MCN跟Bile ducts指間的關聯性及可以評估Upstream biliary obstruction ( > ERCP)。
3. Septal enhancement是MCN的一大特徵。
4. 在T2WI
I. 典型Hyperintense (Proteinaceous or hemorrhagic cyst content)
II. Low-signal-intensity rim (Blood products or calcification)
5. T1 signal intensity: Variable
Management
由於Biopsy難以區分良惡性 (無法窺得全貌)，所以最佳的診斷兼治療方式是Complete surgical excision，包括Enucleation (剜除)及Hepatic resection。在手術前的影像有時會難以分辨MCN跟Atypical Simple hepatic cysts (SHC)，所以如果是不用治療的SHC卻手術反而會有過度治療及產生不必要Morbidity的情形。
Prognosis
MCN是一種切除之後仍有機會Recurrence的疾病，預後根據有沒有完全切除而有不同：
1. Complete resection: 預後最佳 (Excellent)且Recurrence rate低 (3%–5%)。
2. Incomplete excision: 例如像做Percutaneous aspiration, sclerotherapy, surgical fenestration, unroofing, cystojejunostomy and marsupialization的Recurrence rate較高(82%)。
3. Disease related mortality
I. Benign MCN: 0%
II. Malignant MCN: 24%
4. MCN with invasive carcinoma的Prognosis比Benign MCN差但long-term prognosis比Conventional CCA來的好。
Reference:
1. Mucin-producing Cystic Hepatobiliary Neoplasms: Updated Nomenclature and Clinical, Pathologic, and Imaging Features. RadioGraphics 2021; 41:1592–1610. Matthew H. Lee, Venkata S. Katabathina, Meghan G. Lubner, et al.
2. Hepatobiliary mucinous cystic neoplasms and mimics. Abdom Radiol(NY). 2021 Oct 23. Mark A Anderson, Chandra S Bhati, Dhakshinamoorthy Ganeshan, Malak Itani.
3. Cystic biliary tumors of the liver: diagnostic criteria and common pitfalls. Human Pathology 2021 xx, 1e14. Susan Shyu, Aatur D. Singhi.
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